Un tipo de análisis genético que hacemos en Nucleus se conoce como “puntuaciones poligénicas” (PGS) o “puntuaciones de riesgo poligénico” (PRS). Nuestros informes se refieren a este análisis como “puntuaciones genéticas comunes.” Las puntuaciones genéticas comunes se calculan considerando el impacto combinado de los variantes genéticos comunes de un usuario en su riesgo de enfermedad o expresión de rasgos. El efecto de cada variante común se mide a partir de grandes estudios de asociación genómica (GWAS) (1). Los GWAS son estudios de caso/control que buscan entender cómo las diferencias específicas en el ADN, generalmente polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs, están asociadas con un rasgo o enfermedad particular.
Profundicemos en cómo Nucleus calcula estas puntuaciones, cómo se traducen en puntuaciones absolutas y su integración con el análisis mendeliano clásico.
01
Calculando un puntaje Z
El primer paso para calcular un puntaje genético común es determinar el número de alelos de riesgo que tiene un individuo asociados con una enfermedad o rasgo particular. Este número se multiplica luego por el tamaño del efecto reportado de cada variante respectiva.
Este valor se transforma de tal manera que, cuando se mide en muchos individuos de la población general, el puntaje promedio es cero y la desviación estándar en la población es igual a 1 (‘varianza-unidad’). Esto hace que cada puntaje genético común devuelto a los clientes de Nucleus sea un puntaje “Z” o “estandarizado”.
La escalación y centrado se basa en las frecuencias alélicas tomadas de poblaciones relevantes y emparejadas con los usuarios, principalmente del 1000 Genomes Project (2,3). Esto significa que los puntajes Z, tal como se presentan, deben interpretarse como relativos a los usuarios del mismo grupo de ascendencia. Dado que la mayoría de los GWAS se realizan principalmente con personas de ascendencia europea blanca, este enfoque es una forma en que Nucleus está abordando los sesgos de ascendencia actuales en los puntajes poligénicos (4).
La fuente exacta de los datos de asociación GWAS difiere para cada informe. Incluyen puntajes del Polygenic Score Catalog (5), puntajes entrenados internamente y puntajes basados directamente en resultados publicados de estudios GWAS. Esto se explica con mayor detalle en Folkersen et al. (2020) (6), pero el principio rector es siempre proporcionar los puntajes más recientes, bien establecidos y predictivos para cada enfermedad y rasgo.
02
Calculando puntajes de riesgo absoluto
Es importante destacar que el puntaje Z indica la magnitud del riesgo genético en relación con personas del mismo grupo de ascendencia; no es una predicción de riesgo de enfermedad como se define en Wand et al. (2021) (7).
Las predicciones de riesgo de enfermedad se dan en términos de porcentajes. En un grupo específico de personas con un conjunto dado de factores genéticos (puntajes Z) y no genéticos (por ejemplo, edad, IMC, sexo al nacer), un modelo de puntaje de riesgo absoluto predice que un cierto porcentaje del grupo tendrá o desarrollará un rasgo o enfermedad. La calibración y optimización continuas de estas predicciones de riesgo de enfermedad se basan actualmente en grandes bases de datos de biobancos públicos.
Es importante señalar que la calibración considera la ascendencia: el efecto del puntaje Z de PRS en la predicción de riesgo de enfermedad se modula de acuerdo con la distancia genética de la ascendencia del usuario con respecto a la ascendencia de la población de entrenamiento (8). Esta es la segunda forma en que Nucleus está abordando los bien conocidos sesgos de ascendencia en los puntajes poligénicos.
03
Análisis mendeliano clásico
Finalmente, Nucleus Premium, además de las puntuaciones poligénicas, analiza la secuencia del genoma completo de un cliente en busca de variantes patogénicas raras y probablemente patogénicas (colectivamente llamadas “variantes de alto efecto” en nuestros informes) en genes asociados con una enfermedad o rasgo particular. Esto aborda el problema bien conocido de la sobredependencia en solo un “tipo” de genética y cierra la brecha entre el análisis de variantes genéticas raras y comunes (9).
Las variantes se clasifican utilizando una combinación de herramientas internamente validadas dentro del Ensembl Variant Effect Predictor (VEP), bases de datos disponibles pública y privadamente como ClinVar y HGMD, y directrices de interpretación de variantes proporcionadas por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) y la Asociación de Patología Molecular. Si se encuentra una variante patogénica o probablemente patogénica, el cliente recibe un informe diferente y más especializado que se centra en los riesgos asociados con esa variante particular.
Heredabilidad
Tomando en cuenta, este enfoque de combinar genética de variantes comunes, factores no genéticos y genética de variantes raras en cada informe proporciona una visión altamente comprensiva de la salud y el bienestar futuro de alguien.
Cuando se trata de entender el efecto general de la genética en cualquier enfermedad o rasgo dado, tenemos un límite superior importante en la forma de la heredabilidad de amplio sentido (H²). H² se puede calcular para cualquier rasgo o enfermedad. Es un porcentaje que indica cuánta de la variación en cualquier enfermedad o rasgo dado puede explicarse teóricamente por el ADN.
La heredabilidad de amplio sentido se incluye en cada informe de enfermedad. El objetivo es reiterar el punto de que el ADN es una herramienta esencial al estudiar la salud y el bienestar, y tiene una fuerte influencia en la vida de alguien. Sin embargo, no es una bola de cristal determinista: incluso si un día sabemos todo sobre cómo la genómica afecta enfermedades y rasgos.
Referencias
1
Lee SH, van der Werf JH, Hayes BJ, et al. 🔗 Predicción de fenotipos no observados para rasgos complejos a partir de datos de SNP de genoma completo. PLoS Genet. 2008 Oct;4(10):e1000231. doi: 10.1371/journal.pgen.1000231. Epub 2008 Oct 24. PMID: 18949033.
2
Consorcio del Proyecto de 1000 Genomas; Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. 🔗 Una referencia global para la variación genética humana. Nature. 1 de octubre de 2015;526(7571):68-74. doi: 10.1038/nature15393. PMID: 26432245.
3
🔗 “El Recurso Internacional de Muestras del Genoma” InternationalGenome.org.
4
Martin AR, Kanai M, Kamatani Y, et al. 🔗 El uso clínico de los actuales puntajes de riesgo poligénico puede exacerbar las disparidades en salud. Nat Genet. 2019 Abr;51(4):584-591. doi: 10.1038/s41588-019-0379-x. Epub 2019 Mar 29. Erratum in: Nat Genet. 2021 May;53(5):763. PMID: 30926966.
5
🔗 “El Catálogo de Puntuaciones Poligénicas (PGS)” PGScatalog.org.
6
Folkersen L, Pain O, Ingason A, et al. 🔗 Impute.me: Una herramienta de código abierto y sin fines de lucro para utilizar datos de pruebas genéticas directas al consumidor para calcular e interpretar puntajes de riesgo poligénico. Front Genet. 30 de junio de 2020;11:578. doi: 10.3389/fgene.2020.00578. PMID: 32714365.
7
Wand H, Lambert SA, Tamburro C, et al. 🔗 Mejorando los estándares de informes para puntajes poligénicos en estudios de predicción de riesgo. Nature. 2021 Mar;591(7849):211-219. doi: 10.1038/s41586-021-03243-6. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33692554; PMCID: PMC8609771.
8
Privé F, Aschard H, Carmi S, et al. 🔗 Portabilidad de 245 puntuaciones poligénicas cuando se derivan del UK Biobank y se aplican a 9 grupos de ascendencia de la misma cohorte. Am J Hum Genet. 2022 Ene 6;109(1):12-23. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.11.008. Erratum en: Am J Hum Genet. 2022 Feb 3;109(2):373. PMID: 34995502.
9
Lacaze P, Manchanda R, Green RC. 🔗 Priorizando la detección de variantes patogénicas raras en el cribado poblacional. Nat Rev Genet. 2023 13 de enero. doi: 10.1038/s41576-022-00571-9. Publicado en línea antes de la impresión. PMID: 36639513.
Sigue explorando
