Un tipo de análisis génico que realizamos en Nucleus se conoce como "puntuaciones poligénicas" (PGS) o "puntuaciones de riesgo poligénico" (PRS). Nuestros informes se refieren a este análisis como "puntuaciones genéticas comunes". Las puntuaciones genéticas comunes se calculan considerando el impacto combinado que las variantes genéticas comunes de un usuario tienen sobre su riesgo de enfermedad o la expresión de un rasgo. El efecto de cada variante común se mide a partir de amplios estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) (1). Los GWAS son estudios de casos y controles que buscan comprender cómo ciertas diferencias específicas en el ADN, por lo general polimorfismos de un solo nucleótido o SNP, se asocian con un rasgo o enfermedad en particular.
Profundicemos en cómo Nucleus calcula estas puntuaciones, cómo se traducen en puntuaciones absolutas y su integración con el análisis mendeliano clásico.
01
Calculando un puntaje Z
El primer paso para calcular una puntuación genética común es determinar el número de alelos de riesgo que tiene un individuo y que están asociados con una enfermedad o rasgo en particular. Luego, este número se multiplica por el tamaño del efecto reportado de cada variante respectiva.
Después, este valor se transforma de tal manera que, al medirlo en muchos individuos de la población general, la puntuación promedio es cero y la desviación estándar en la población es igual a 1 («varianza unitaria»). Esto hace que, en la práctica, cada puntuación genética común devuelta a los clientes de Nucleus sea una puntuación «Z» o «estandarizada».
La escala y el centrado se basan en las frecuencias alélicas obtenidas de poblaciones relevantes y emparejadas con el usuario, principalmente del Proyecto 1000 Genomas (2,3). Esto significa que las puntuaciones Z, tal como se presentan, deben interpretarse en relación con usuarios del mismo grupo de ascendencia. Dado que la mayoría de los GWAS se realizan principalmente con personas de ascendencia europea blanca, este enfoque es una de las formas en que Nucleus está abordando los sesgos de ascendencia actuales en las puntuaciones poligénicas (4).
La fuente exacta de los datos de asociación de GWAS difiere para cada informe. Incluyen puntuaciones entrenadas internamente (5), puntuaciones del Catálogo de Puntuaciones Poligénicas (6) y puntuaciones basadas directamente en resultados publicados de estudios de GWAS. El principio rector es proporcionar siempre las puntuaciones más recientes, mejor establecidas y más predictivas para cada enfermedad y rasgo.
02
Calculando puntajes de riesgo absoluto
Es importante destacar que la puntuación Z indica la magnitud del riesgo genético en relación con personas del mismo grupo de ascendencia; no es una predicción del riesgo de enfermedad como se define en Wand et al. (2021) (7).
Las predicciones de riesgo de enfermedad se expresan en porcentajes. En un grupo específico de personas con un conjunto determinado de factores genéticos (puntuaciones Z), un modelo de puntuación de riesgo absoluto predice que un determinado porcentaje del grupo presentará o desarrollará un rasgo o enfermedad. La calibración y optimización continuas de estas predicciones de riesgo de enfermedad se basan actualmente en grandes bases de datos de biobancos públicos.
Es importante señalar que la calibración tiene en cuenta la ascendencia: el efecto de la puntuación Z de la PRS en la predicción del riesgo de enfermedad se modula en función de la distancia genética de la ascendencia del usuario respecto a la ascendencia de la población de entrenamiento (8). Esta es la segunda forma en que Nucleus está abordando los conocidos sesgos de ascendencia en las puntuaciones poligénicas.
03
Análisis mendeliano clásico
Finalmente, Nucleus Premium, además de las puntuaciones poligénicas, analiza la secuencia del genoma completo del cliente en busca de variantes patogénicas y probablemente patogénicas poco comunes (denominadas colectivamente “variantes de alto efecto” en nuestros informes) en genes asociados con una enfermedad o rasgo particular. Esto aborda el conocido problema de la dependencia excesiva de un solo “tipo” de genética y cierra la brecha entre el análisis de variantes genéticas comunes y poco comunes (9).
Las variantes se clasifican mediante una combinación de herramientas internamente validadas dentro del Ensembl Variant Effect Predictor (VEP), bases de datos públicas y privadas como ClinVar y HGMD, y directrices para la interpretación de variantes proporcionadas por el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y la Association for Molecular Pathology. Si se encuentra una variante patogénica o probablemente patogénica, el cliente recibe un informe diferente y más especializado que se centra en los riesgos asociados con esa variante en particular.
Heredabilidad
Tomados en conjunto, este enfoque de combinar la genética de variantes comunes, los factores no genéticos y la genética de variantes raras en cada reporte proporciona una visión sumamente integral de la salud y el bienestar futuro de una persona.
Cuando se trata de comprender el efecto general de la genética en cualquier enfermedad o rasgo determinado, tenemos un límite superior importante en forma de heredabilidad en sentido amplio (H²). La H² se puede calcular para cualquier rasgo o enfermedad. Es un porcentaje que indica qué tanto de la variación en cualquier enfermedad o rasgo determinado puede explicarse teóricamente por el ADN.
La heredabilidad en sentido amplio se incluye en cada reporte de enfermedad. El objetivo es reiterar el punto de que el ADN es una herramienta esencial al estudiar la salud y el bienestar, y que tiene una fuerte influencia en la vida de una persona. Sin embargo, no es una bola de cristal determinista, incluso si algún día sabemos todo sobre cómo la genómica afecta a las enfermedades y a los rasgos.
Referencias
1
Lee SH, van der Werf JH, Hayes BJ, et al. 🔗 Predicción de fenotipos no observados para rasgos complejos a partir de datos de SNP del genoma completo. PLoS Genet. Octubre de 2008;4(10):e1000231. doi: 10.1371/journal.pgen.1000231. Epub 24 de octubre de 2008. PMID: 18949033.
2
Consorcio del Proyecto 1000 Genomas; Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. 🔗 Una referencia global para la variación genética humana. Nature. 1 de octubre de 2015;526(7571):68-74. doi: 10.1038/nature15393. PMID: 26432245.
3
🔗 “The International Genome Sample Resource” InternationalGenome.org.
4
5
Cordogan S, Starr DB, Treff N, et al. (2025) Validación dentro de la misma familia y entre familias de nueve puntuaciones de riesgo poligénico desarrolladas en 1.5 millones de personas: implicaciones para la FIV, la selección de embriones y la reducción del riesgo de enfermedades de por vida medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2025.10.24.25338613.
6
🔗 “El Catálogo de Puntuación Poligénica (PGS)” PGScatalog.org.
7
Wand H, Lambert SA, Tamburro C, et al. 🔗 Mejora de los estándares de notificación para puntuaciones poligénicas en estudios de predicción de riesgos. Nature. 2021 Mar;591(7849):211-219. doi: 10.1038/s41586-021-03243-6. Epub 10 de marzo de 2021. PMID: 33692554; PMCID: PMC8609771.
8
Privé F, Aschard H, Carmi S, et al. 🔗 Portability of 245 polygenic scores when derived from the UK Biobank and applied to 9 ancestry groups from the same cohort. Am J Hum Genet. 2022 Jan 6;109(1):12-23. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.11.008. Erratum in: Am J Hum Genet. 2022 Feb 3;109(2):373. PMID: 34995502.
9
Lacaze P, Manchanda R, Green RC. 🔗 Priorización de la detección de variantes patogénicas raras en el tamizaje poblacional. Nat Rev Genet. 13 de enero de 2023. doi: 10.1038/s41576-022-00571-9. Publicación electrónica antes de la impresión. PMID: 36639513.
Sigue explorando
